Opublikowane w lutym 2017 roku badanie Prof. Paula Marika dotyczące stosowania witaminy C, hydrokortyzonu oraz tiaminy u chorych z sepsą wzbudziło wiele emocji. Cudowny „Koktajl Marika” podzielił społeczność lekarzy na zagorzałych zwolenników i sceptycznych przeciwników podawania witaminy C w sepsie. Obecnie rola witaminy C w sepsie jest sprawdzana w wielu badaniach klinicznych na całym świecie. Pod koniec 2019 roku opublikowano wyniki badań klinicznych CITRIS-ALI, które wykazały korzystny efekt stosowania wlewów dożylnych z witaminy C u chorych septycznych z zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) poprzez spektakularne zmniejszenie śmiertelności. Mimo tego niezaprzeczalnego faktu badanie CITRIS-ALI zostało uznane za negatywnie oceniające działanie witaminy C w sepsie.
Witamina C spektakularnie zmniejszyła śmiertelność chorych w grupie badanej, zmniejszając też ilość dni wentylacji mechanicznej oraz skracając pobyt na oddziale intensywnej terapii.
– Wnioski z badania CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial.
Poniższy wpis omawia szczegółowo badania kliniczne pt.: Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure: The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial. – Fowler AA, Truwit JD, Hite RD i wsp. JAMA. 2019;322(13):1261–1270. doi:10.1001/jama.2019.11825. Polskie tłumaczenie to: „Wpływ podawania wlewów witaminy C na stopień niewydolności narządów oraz poziom biomarkerów zapalenia i uszkodzenia naczyń u pacjentów z sepsą i ARDS” – wyniki pilotażowego badania CITRIS-ALI.
Było to kontrolowane badanie kliniczne, wieloośrodkowe, randomizowane z podwójną ślepą próbą. Do badania włączono 167 pacjentów z sepsą (90 mężczyzn, 77 kobiet) w 7 oddziałów intensywnej terapii rozlokowanych w różnych ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. Badanie było prowadzone od września 2014 do listopada 2017 z ostatecznym podsumowaniem w styczniu 2018 roku.
Stan pacjentów musiałby bardzo poważny (wręcz dramatycznie beznadziejny). Oprócz tego że mieli sepsę, musieli być też zaintubowani i wentylowani mechanicznie (pod respiratorem), z podejrzeniem lub stwierdzeniem infekcji, z obecnymi obustronnymi zmianami RTG w płucach (obecność płynu w płucach). Co czwarty pacjent miał ostre uszkodzenie nerek (AKI).
Ponadto każdy z pacjentów musiał spełniać co najmniej dwa kryteria SIRS (zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, akronim od ang. Systemic Inflammatory Response Syndrome). Są to:
- czynność serca powyżej 90 uderzeń na minutę,
- temperatura ciała poniżej 36 °C lub powyżej 38 °C,
- częstość oddechów spontanicznych powyżej 20 na minutę; w badaniu gazometrycznym krwi tętniczej PaCO2 poniżej 32 mmHg (norma 35-45 mmHg)
- liczba leukocytów we krwi poniżej 4000 komórek w mm³ lub powyżej 12000 komórek w mm³
U większości pacjentów (82%) sepsa rozwinęła się na podłożu zapalenia płuc, a niemal połowa pacjentów została przyjęta na OIT ze Szpitalnego Oddziału Ratunkowego (SOR).
Czym jest ARDS ?
Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) to zagrażający życiu stan, w którym płuca nie mogą pracować prawidłowo. Jednym słowem u pacjenta z ARDS płuca przestały pracować i wymiana gazowa odbywa się mechanicznie poprzez respirator. Bezpośrednimi przyczynami ARDS może być zapalenie płuc, aspiracja treści żołądkowych do płuc, stan bliski utonięcia czy ciężki uraz płuc. Do wtórnych przyczyn ARDS zaliczamy sepsę, wstrząs, transfuzje krwi, zapalenie trzustki czy przedawkowanie leków. Jak dotąd nie opracowano skutecznego leczenia farmakologicznego ARDS. Śmiertelność w ARDS jest bardzo wysoka i waha się pomiędzy 27 do 45%. Jak widać stan zakwalifikowanych do badania pacjentów jest bliski śmierci.
Projekt badania klinicznego
Pacjentów podzielono na dwie grupy: placebo (83) oraz leczoną witaminą C (84). Interwencja medyczna w grupie witaminy C polegała na dożylnym wlewie witaminy C w dawce 50 mg/kg rzeczywistej masy ciała co 6 h przez 96 h. (Dla przykładu typowy 70 kg pacjent otrzymywał 3,5 grama witaminy C co 6 godzin, czyli dobowa dawka wynosiła 14 gramów.) Jest to dawka nawet większa niż w swoim badaniu podawał prof. Paul Marik. Podczas gdy grupa placebo zamiast witaminy C otrzymywała 5% roztworu glukozy.
Badacze w pierwszym rzędzie (tzw. pierwotny punkt końcowy) skupili się na ocenie trzech różnic w biomarkerach zapalenia, były to: poziom w zmodyfikowanej sali SOFA (Δ 0-96 h), stężenie białka C-reaktywnego (CRP w 168 h), stężenie trombomoduliny (w 168 h). Część ekspertów jest zdziwiona, iż podstawowym badanym parametrem nie była śmiertelność pacjentów w obu grupach – co jest złotym standardem większości badań klinicznych. Ale mniejsza o formalizmy.
Co to jest skala SOFA?
Skala SOFA służy do oceny niewydolności narządów związanej z sepsą. Bada się parametry kluczowych narządów i układów, w tym: układu oddechowego, krzepnięcia krwi, wątroby, układu krążenia, nerwowego oraz nerek. Akurat w tym badaniu ze skali SOFA usunięto stężenie bilirubiny z uwagi na liczne braki w danych (lekarze prowadzący w wielu przypadkach uznawali to oznaczenie za zbędne). Poniżej punktacja w skali SOFA. Im więcej punktów tym stan chorego jest poważniejszy i gorzej rokujący.
Wnioski z badania
Choć końcowe wnioski mówią o tym, że nie udało się wykazać korzystnego wpływu podawania witaminy C na stopień niewydolności narządowej oraz poziom biomarkerów zapalenia i uszkodzenia naczyń to jednak witamina C dramatycznie poprawiła inny szalenie ważny parametr – przeżywalność pacjentów. Innymi słowy badacze nie wykazali poprawy parametrów biochemicznych sepsy. Jak się później okazało sposób liczenia był dość zawiły i nielogiczny. I jeśli na tym byśmy poprzestali analizę tego badania to można by odnieść wrażenie, że witamina C nie zadziałała. Ale nie jest to takie proste! Kiedy przyjrzymy się drugoplanowym (wtórnym) punktom końcowym to okażę się że 28-dniowa śmiertelność w grupie pacjentów leczonych witaminą C była o 16% mniejsza niż w grupie placebo. Jest to więc dramatyczna poprawa.
Mamy więc do czynienia z ogromnym rozdźwiękiem pomiędzy pierwotnymi i wtórnymi punktami końcowymi. Ale dla pacjenta nie mają znaczenia liczby na papierze tylko jego przeżycie. Podobne wyniki w skali SOFA i poziomy biomarkerów w obu grupach kontrastują z 16-procentową różnicą śmiertelności. Dla części naukowców jest do końca jasne, w jakim mechanizmie witamina C mogłaby tak dramatycznie zmniejszać śmiertelność. Jednakże dla pacjenta i jego rodziny najważniejsze jest przeżycie.
Ta różnica jest najbardziej uderzająca w ciągu pierwszych 96 godzin dożylnego podawania witaminy C. Śmiertelność w grupie placebo wynosiła około 23% vs 4% w grupie witaminy C, co doskonale widać na poniższym wykresie.
Przez pierwsze 4 dni podawania witaminy C śmiertelność w tej grupie chorych była bardzo niska co świadczy o skuteczności tej terapii. Niestety po 96 h zaprzestano podawania witaminy C, jednakże można tylko spekulować jaka byłoby końcowa śmiertelność gdyby badacze kontynuowali podawanie witaminy C. Nie wykluczone, że osiągnęłaby ona jedynie jednocyfrową wartość co byłoby przełomowy rezultatem leczenia i jednoczesnym dowodem skuteczności terapii witaminą C w sepsie.
Co więcej pacjenci z grupy leczonej witaminą C mieli więcej dni wolnych od wentylacji mechanicznej oraz krótszy pobyt na oddziale intensywnej terapii (OIT). Te różnice w dużej mierze spowodowane są różnicą w śmiertelności obu grup. Pacjenci, którzy umierali mieli bowiem 0 dni wolnych od wentylacji mechanicznej i pobytu na OIT.
Dla wielu ekspertów jest jasne że w tym badaniu mamy do czynienia z błędem przeżywalności, kiedy badacze koncentrują się na tych pacjentach którzy przeżyli, pomijając zmarłych. Zwiększona śmiertelność w grupie placebo selektywnie usuwa chorych ze statystki – co przyznał podczas prezentacji główny badacz Alpha A. Fowler.
Pacjenci, którzy zmarli w ciągu pierwszych 96 h zostali wykluczeni z analizy wyników w skali SOFA. Jest więc możliwe, że poprzez utrzymywanie przy życiu najciężej chorych pacjentów (zawyżając średni wynik w skali SOFA) witamina C okazała się pozornie nieskuteczna w porównaniu do grupy placebo (gdzie chorzy z najwyższymi wynikami w skali SOFA częściej umierali, pozostawiając w analizie tylko pacjentów z mniejszym uszkodzeniem narządowym – potencjalnie możemy mieć więc do czynienia ze zjawiskiem tzw. survivorship bias – błąd przeżywalności). Gdyby badacze zdecydowali się przyznać zmarłym pacjentom 24 punkty w skali SOFA wtedy różnice na korzyść witaminy C byłoby widoczne gołym okiem.
Co bardzo ważne, badanie nie wykazało szkodliwości witaminy C. W szczególności pacjenci z grupy witaminy C nie mieli zwiększonego ryzyka uszkodzenia nerek (w oparciu o składnik nerkowy wyniku SOFA). Przypomnijmy, że dzienna dawka przyjmowanej dożylnie witaminy C wynosiła około 14 gramów dla osoby o wadze 70 kg.
Należy wziąć pod uwagę że w badaniu brali udział pacjenci z ARDS (do 48 h od postawienia diagnozy) w przebiegu sepsy, których bardzo poważny stan utrzymywał się przez kilka dni. ARDS jest chorobą wieloczynnikową, którą wyjątkowo trudno się leczy i odznacza się bardzo wysoką śmiertelnością. Jak dotąd nie opracowano skutecznego leczenia farmakologicznego ARDS. Pomimo tego witamina C dramatycznie zwiększyła przeżywalność pacjentów z sepsą i ARDS. Co więcej rozpoczęcie podawania witaminy C nastąpiło bardzo późno kiedy stan pacjentów był zagrażający życiu. Prof. Paul Marik zaleca jak najszybsze wdrożenie leczenia witaminą C pacjentów z podejrzeniem sepsy.
Podsumowanie
- CITRIS-ALI jest wieloośrodkowym klinicznym badającym wpływ dożylnie podawanej witaminy C u pacjentów z ARDS indukowaną sepsą. Podawanie witaminy C rozpoczęto stosunkowo późno w przebiegu choroby (do 48 godzin po rozwoju niewydolności narządów końcowych spełniającej kryteria ARDS).
- Pierwotne punkty końcowe tego badania były negatywne (w tym zmiana wyniku SOFA w ciągu 96 godzin i dwa biomarkery) – co jest spowodowane błędną metodyką pomiarów. Jednakże niektóre drugorzędne parametry końcowe dowodzą niezaprzeczalnej korzyść z witaminy C (w tym dramatyczną poprawę przeżywalności i dni wolnych od intensywnej terapii).
- Możliwe, że różnice w śmiertelności mogły wpłynąć na pierwszorzędowy parametry oceny (wynik SOFA) z powodu selektywnej eliminacji chorych chorych z grupy kontrolnej – błąd przeżywalności. Z punktu widzenia pacjenta przeżywalność jest najważniejsza a ta uległa dramatycznej poprawie u pacjentów z grupy witaminy C.
- Nie znaleziono dowodów na szkodliwe działanie dożylnej witaminy C (pomimo zastosowania większych dawek niż w badaniu Paula Marika).
- Terapia witaminą C w sepsie jest bezpieczna, tania i efektywna przyczyniając się do zwiększonej przeżywalności pacjentów.
- Obecnie trwa wiele prób klinicznych stosowania witaminy C w sepsie. Kliknij tutaj.
- W dniach 16-17 stycznia 2020 podczas kongresu Critical Care Review w Belfaście mają zostać opublikowane wyniki kolejnego dużego badania klinicznego VITCAS trail które z pewnością rozwieją jakiekolwiek wątpliwości co do skuteczności podawania witaminy C u pacjentów z sepsą. Linki: (VICTAS, VITAMINS)
Źródła:
Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory FailureThe CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial – Alpha A. Fowler III, MD1; Jonathon D. Truwit, MD2; R. Duncan Hite, MD3; –JAMA LINK
