Melatonina odgrywa ważną rolę w funkcjonowaniu układu odpornościowego. Ma właściwości przeciwutleniające i jest skuteczna w pobudzania układu immunologicznego do walki przeciwko infekcjom bakteryjnym i wirusowym. Odwraca objawy wstrząsu septycznego poprzez zmniejszenie syntezy cytokin prozapalnych. Zapobiega uszkodzeniom oksydacyjnym, endotoksemii i zmianom metabolicznym wywołanym przez lipopolisacharyd (LPS). Hamuje ekspresję genów syntazy tlenku azotu oraz zapobiega apoptozie (śmierci komórki).
“Melatonina hamuje wywołaną przez COVID-19 burzę cytokinową poprzez odwrócenie glikolizy aerobowej w komórkach odpornościowych: Analiza mechanizmu.”
Tytuł oryginalny: „Melatonin Inhibits COVID-19-induced Cytokine Storm by Reversing Aerobic Glycolysis in Immune Cells: A Mechanistic Analysis”
AUTORZY: Russel J. Reiter,a,![[low asterisk]](https://lh4.googleusercontent.com/zEempoQRK6XyBE6O2akVGag2kl6vQ0GCe2mJieOQ-ig8S8u8qk4bmu3BabjnMBTWwwMHIi0hho97nz14ChJXv1f9DD-IIPOkv2707ofKRloYhJyxTbfPIxGt_gmD2XhulHGO9fNy){kind=small}
Patogeneza zakażenia układu oddechowego COVID-19 jest w dużym stopniu związana z tzw. burzą cytokinową [cytokine storm syndrome (CSS, hypercytokinemia etc.), czyli odpowiedzią hiper zapalną. W odpowiedzi tej dochodzi do gwałtownej produkcji cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α IL-1β i innych, co znacznie zwiększa powstawanie uszkadzających komórki reaktywnych form tlenu (wolnych rodników) [1].
W ciężkich przypadkach burza cytokinowa jest odpowiedzialna za najbardziej charakterystyczne objawy zakażenia COVID-19. Są to gorączka, uraz płuc powodujący kaszel i duszność (oraz długotrwałe powikłania – włóknienie płuc) oraz śmierć.
Podczas stanu zapalnego dochodzi do radykalnych zmian w metabolizmie komórek odpornościowych. Makrofagi/monocyty rezygnują z produkcji ATP na rzecz cytozolowej glikolizy tlenowej (tzw. efekt Warburga) [2]. Przemiana ta jest napędzana przez czynnik transkrypcyjny HIF-1α oraz kinazę serynowo-treoninową, mTOR i inne białka. Przejście na glikolizę tlenową ułatwia komórkom immunologicznym fagocytozę, pozwala przyspieszyć produkcję ATP, nasilić ich wybuch tlenowy i dostarczyć prekursorów metabolicznych niezbędnych do proliferacji komórek oraz zwiększenia syntezy i uwalniania cytokin.
Poniższy rysunek przedstawia różnicę w metabolizmie glukozy w zdrowym makrofagu oraz w makrofagu aktywowanym podczas COVID-19. W zdrowym makrofagu możliwa jest regularna produkcja melatoniny. Uwalniana do mikrośrodowiska komórkowego, pozostaje wewnątrz komórki. W mitochondriach aktywowanych COVID-19 produkcja melatoniny mitochondrialnej jest wstrzymywana, przez co komórki pozbawione są niezbędnego przeciwutleniacza, czynnika przeciwzapalnego i wzmacniacza immunologicznego.
Rośnie w ten sposób synteza cytokin prozapalnych, w wyniku czego powstaje burza cytokinowa.
Wyjaśnienia do obrazka: 5-HT = serotonina; ASMT = metylotransferaza acetylo-serotoniny; CoA = koenzym A; IMM = wewnętrzna błona mitochondrialna; HIF-1α = czynnik indukowany hipoksją-1α; mTOR = ssakowy cel rapamycyny kompleksu 1; NAS = N-acetylo-serotonina; OMM = zewnętrzna błona mitochondrialna; PPP = ścieżka fosforanu pentosu.
Endogenna melatonina zmniejsza ciężkość infekcji COVID-19
Jednym z czynników potencjalnie przydatnych w zapobieganiu lub zmniejszania ciężkości infekcji COVID-19 jest endogennie syntetyzowana cząsteczka melatoniny [[3], [4], [5], [6], [7]].
Biorąc pod uwagę, że większość komórek (z kilkoma wyjątkami) zawiera mitochondria, uważa się obecnie, że produkcja melatoniny zachodzi w większości komórek wszystkich organizmów. Co ważne, zostało to również wyraźnie wykazane w ludzkich monocytach/macrofagach płuc. [11] Infekcja COVID-19 wpływając na metabolizm glukozy w mitochondriach uniemożliwia produkcję melatoniny w komórkach.[12].
Ze względu na silne działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne melatoniny, mogłaby ona zmniejszyć burzę cytokinową i zneutralizować powstające wolne rodniki. Pozwalając zachować integralność komórkową i zapobiec uszkodzeniu płuc które występują w drzewie oddechowym, powodując pierwotne objawy choroby COVID-19.
Zwiększony poziom glikolizy tlenowej i niedobór melatoniny stwarza optymalne środowisko do wystąpienia „burzy cytokinowej: w COVID-19.
Istotną zależnością jest znaczny spadek produkcji endogennej melatoniny wraz z wiekiem, zwłaszcza u osób starszych szczególnie podatnych na ciężki przebieg COVID-19.
Glikoliza aerobowa jest ważnym mechanizmem towarzyszącym stanowi wysoce pro zapalnemu, ponieważ zapewnia odpowiednio wysoki poziom ATP i podaż substancji niezbędnych do produkcji cząsteczek tworzących burzę cytokinową. Zwiększony poziom glikolizy tlenowej i niedobór melatoniny stwarza optymalne środowisko (idealna „burza cytokinowa”) dla masywnych uszkodzeń tkanek występujących w chorobie COVID-19.
Egzogennie podawana melatonina odwraca proces glikolizy tlenowej, co umożliwia również produkowanie melatoniny w mitochondriach. [13] Melatonina ta w połączeniu z dawką podawaną pozajelitowo stanowią “potężną” broń pozwalającą redukować burzę cytokinową i jej szkodliwe skutki, łagodząc tym samym objawy zakażenia COVID-19.
“Biorąc pod uwagę powyższe informacje, uzasadnione jest stosowanie melatoniny uzupełniającej jako środka leczniczego w celu zwalczenia infekcji COVID-19.”
Ponadto, przeciwzapalne i antyoksydacyjne działanie melatoniny w ochronie płuc przed uszkodzeniem wykazane na wielu modelach doświadczalnych dotyczących stresu zapalnego lub oksydacyjnego (lub obu), jest dobrze udokumentowane [14]. Co ciekawe melatonina wykazuje działanie przeciwwirusowe w stosunku do wirusów innych niż COVID-19 [15,16]. Zbiorcze dane, oprócz bardzo wysokiego profilu bezpieczeństwa, wskazują, że melatonina byłaby skuteczna jako lek przeciwko wirusom COVID-19 i popierają zalecenia znajdujące się w opublikowanych sprawozdaniach. [[3], [4], [5], [6], [7]].
Melatonina jest tania, nietoksyczna w bardzo szerokim zakresie dawek, ma długi okres przechowywania i może być stosowana samodzielnie. Jest to istotną zaletą w przypadku dużej liczby pacjentów. Dlatego też zastosowanie melatoniny, w celu złagodzenia pandemii COVID-19, byłoby wykonalne i stanowiłoby społecznie odpowiedzialną próbę.
BIBLIOGRAFIA
1. Lake M.A. What we know so far: COVID-19 current clinical knowledge and research. Clin Med. 2020;20:124–127. [Europe PMC free article] [Abstract] [Google Scholar]
2. Bar-Or D., Carrick M., Tanner A., Lieser M.J., Rael L.T., Brody E. Overcoming the Warburg effect: is it the key to survival in sepsis? J Crit Care. 2018;43:197–201. [Abstract] [Google Scholar]
3. Zhang R., Wang X., Ni L., Di X., Ma B., Niu S. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci. 2020;250:117583. [Europe PMC free article] [Abstract] [Google Scholar]
4. Zhou Y., Hou Y., Shen J., Huang Y., Martin W., Cheng F. Network-based drug repurposing for human coronavirus. Cell Disc. 2020;6:14. [Google Scholar]
5. Peschechera E., Veronesi P.A. Injectable melatonin: an anticancer and antiviral treatment option. Melatonin Res. 2020;3:77–80. [Google Scholar]
6. Tan D.X., Hardeland R. Potential utility of melatonin in deadly infectious diseases related to the overreaction of innate immune response and destructive inflammation: focus on COVID-19. Melatonin Res. 2020;3:120–143. [Google Scholar]
7. Shneider A., Kudrivtsev A., Vakhrusheva A. Can melatonin reduce the severity of COVID-19 pandemic? Int J Immunology. 2020 doi: 10.1080/08830185.2020.1756284. [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Manchester L.C., Poeggeler B., Alvares F.L., Ogden G.B., Reiter R.J. Melatonin immunoreactivity in the photosynthetic prokaryote Rhodospirillum rubrum: implications for an ancient antioxidant system. Cell Mol Biol Res. 1995;41:391–395. [Abstract] [Google Scholar]
9. Venegas C., Garcia J.A., Escames G., Ortiz F., Lopez A.D., Doerrier C. Extrapineal melatonin: analysis of its subcellular distribution and daily fluctuations. J Pineal Res. 2012;52:217–227. [Abstract] [Google Scholar]
10. Suofu Y., Jean-Alphonse F.G., Jia J., Khattar N.K., Li J., Baranov S.V. Dual role of mitochondria in producing melatonin and driving GPCR signaling to block cytochrome c release. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114:E7997–E8006. [Europe PMC free article] [Abstract] [Google Scholar]
11. Muxel J.M., Pires-Lapa M.A., Morteiro A.W., Cecon E., Tamura E.K., Flaeten-Winter L.M. NF-kB drives the synthesis of melatonin in RAW 264.7 macrophages by inducing the transcription of the arylalkylamine-N-acetyltransferase (AA-NAT) gene. PLoS One. 2012;7(12) [Europe PMC free article] [Abstract] [Google Scholar]
12. Reiter R.J., Sharma R., Ma Q., Rosales-Corral S., Acuna-Castroviejo D., Escames G. Inhibition of mitochondrial pyruvate dehydrogenase kinase: a proposed mechanism by which melatonin causes cancer cells to overcome cytosolic glycolysis, reduce tumor biomass and reverse insensitivity to chemotherapy. Melatonin Res. 2019;2:105–119. [Google Scholar]
13. Acuna-Castroviejo D., Noguiera-Navarro M.T., Reiter R.J. Melatonin actions in the heart: more than a hormone. Melatonin Res. 2018;1:21–26. [Google Scholar]
14. Colunga Biancatelli R.M.L., Berrill M., Mohammed Y.H., Marik P.E. Melatonin for the treatment of sepsis: the scientific rationale. J Thorac Dis. 2020;12(Suppl. 1):S54–S65. [Europe PMC free article] [Abstract] [Google Scholar]
15. Boga J.A., Coto-Montes A., Rosales-Corral S.A., Tan D.X., Reiter R.J. Beneficial actions of melatonin in the management of viral infections: a new use for this “molecular handyman?” Rev Med Virol. 2012;22:323–338. [Europe PMC free article] [Abstract] [Google Scholar]
16. Reiter R.J., Ma Q., Sharma R. Treatment of Ebola and other infectious diseases: melatonin “goes viral.” Melatonin Res. 2020;3:43–57. [Google Scholar]
